有的學(xué)者根據(jù)鄭成功臨死前的異常癥狀提出，鄭成功可能不是死于疾病，而是被人用毒藥害死的。從鄭成功死前的情狀來看，完全是毒性發(fā)作的癥狀。除夏琳《閩海紀(jì)要》、林時對《荷閘叢談》的記載外，其他很多史籍也描述了鄭成功死前的情狀，如江日升《臺灣外紀(jì)》說他“以兩手攀面而逝”；吳偉業(yè)《鹿樵紀(jì)聞》說他死時“面目皆抓破”；外國學(xué)者喬治·菲力浦在其所寫的《國姓爺?shù)囊簧分袑懙?，鄭成功臨死時曾用牙齒咬破嘴唇、咬斷舌頭。

試想如果是因病而亡的話，鄭成功似乎不應(yīng)出現(xiàn)這樣劇烈的反應(yīng)，以致抓破自己的臉，甚至咬斷舌頭，這些反應(yīng)與毒發(fā)時的癥狀極為相似。而且，據(jù)夏琳在《閩海紀(jì)要》中的記載，鄭成功病重時，他的手下都督洪秉誠調(diào)藥以進(jìn)，鄭成功卻將藥碗扔在地上，大呼而亡。鄭成功為什么不喝藥，反而要將藥碗扔掉呢？可見鄭成功已經(jīng)意識到有人在給他下毒，所以對手下不再信任。

此外，馬信此人在鄭成功死后神秘死去也是個重大的疑點(diǎn)。馬信是清軍降將，后來成為鄭成功的親信。鄭成功臨死前一天，馬信曾推薦一醫(yī)師投藥一帖，當(dāng)晚鄭成功便死去，鄭成功死后五天，他也無病而終。因此，這很有可能是馬信為人收買投毒，事成后，真正幕后主謀者又將其處死滅口。

如果鄭成功是被人毒死的，那么毒死鄭成功的幕后黑手會是誰呢？從當(dāng)時的局勢看，想除掉鄭成功的人還真不少。

一種觀點(diǎn)認(rèn)為毒殺鄭成功的主使者是清政府。有學(xué)者提出，清政府為了剪除鄭成功，不惜重金，收買鄭成功的親信，“用一種慢性毒藥投放到鄭成功的飲食中去”，最后隨著毒性積聚，“鄭成功中毒身亡”。這種說法有一定的合理性。因?yàn)榍逋醭召I鄭成功的廚師來實(shí)施暗殺，準(zhǔn)備在點(diǎn)心中投放毒藥孔雀膽來毒殺鄭成功，但這個廚師幾次動手都因?yàn)槟懬佣艞墶?