明天啟元年（1621年），三月徐光啟上疏回天津養(yǎng)病，六月遼陽失陷，他又奉召返京，力請使用紅夷大炮幫助守城，但因與兵部尚書意見不合，十二月再次辭歸。

天啟四年（1624年），徐光啟擢升為禮部右侍郎兼侍讀學(xué)士等職，當(dāng)時(shí)朝中魏忠賢專權(quán)，他不肯就任，次年他便遭讒劾去職。徐光啟回到上海后，將積累多年的農(nóng)業(yè)資料“系統(tǒng)地進(jìn)行增廣、審訂、批點(diǎn)、編排”，編撰而成后來的《農(nóng)政全書》。他同畢方濟(jì)（P.Franciscus Sambiasi）一起合譯了《靈言蠡勺》。他還把自己關(guān)于軍事方面的文章輯錄成書，刻印刊行了《徐氏庖言》。

天啟五年（1625年），徐光啟退隱之后，將主要精力集中在增訂、批改以前所輯《農(nóng)書》上，經(jīng)過勤奮鉆研，日夜筆耕，終于在天啟七年（1627年）完成了《農(nóng)政全書》的初稿。

明崇禎元年（1628年），徐光啟奉召回京，官復(fù)原職。

崇禎二年（1629年），他又擢升禮部左侍郎。因欽天監(jiān)推算日食失準(zhǔn)，崇禎皇帝同意由徐光啟主持開局修歷。同年，皇太極率領(lǐng)兵數(shù)萬人進(jìn)逼京畿，崇禎帝召集大臣平臺(tái)議事，徐光啟奏對戰(zhàn)守之事。

崇禎三年（1630年），升任禮部尚書。

崇禎四年（1631年），陸續(xù)進(jìn)獻(xiàn)歷書多卷，即《崇禎歷書》。

崇禎五年（1632年），以禮部尚書兼東閣大學(xué)士，入?yún)C(jī)務(wù)。

崇禎六年（1633年），加太子太保、兼文淵閣大學(xué)土，同年11月8日病逝于任上，謚文定。