1912年吉林省作為南京臨時(shí)政府的22行省之一，區(qū)劃沿清舊制不變。2月12日，清朝末代皇帝愛(ài)新覺(jué)羅·溥儀下詔退位，268年的清朝統(tǒng)治與兩千多年的封建帝制宣告結(jié)束。4月15日，袁世凱下令各省督撫均改稱(chēng)都督。陳昭常任吉林省都督。

1926年，中共北滿(mǎn)地委在吉林省建立長(zhǎng)春支部。1930年，于和龍縣藥水洞成立東北地區(qū)第一個(gè)農(nóng)村蘇維埃政權(quán)。“九·一八”事變前，邊界狀況是：西界奉天，北界黑龍江，南至圖們江外韓國(guó)，東界蘇聯(lián)。二十世紀(jì)初，東北成為俄、日帝國(guó)主義進(jìn)行殖民擴(kuò)張的角逐之地。在五四運(yùn)動(dòng)的推動(dòng)和后來(lái)五卅運(yùn)動(dòng)的影響下，吉林大地不斷掀起反帝愛(ài)國(guó)斗爭(zhēng)風(fēng)潮。

民族工商業(yè)有所發(fā)展，出現(xiàn)了更多具有近代規(guī)模的城市。1932~1945年期間，吉林省為東北抗日義勇軍和東北抗日聯(lián)軍的游擊戰(zhàn)場(chǎng)，這一時(shí)期有楊靖宇、魏拯民、王德泰、王德林等抗日英雄。1931年9月18日，日本帝國(guó)主義悍然發(fā)動(dòng)“九一八事變”，侵占了中國(guó)東北，吉林淪為日本的殖民地。9月19日，日軍占領(lǐng)長(zhǎng)春、四平等地。21日，吉林城淪陷。